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作家：Jerry
导读：代谢重编程被合计是一种新的化疗耐药机制，但胰腺导管腺癌(PADCs)的代谢特征仍不了了。
近日，舟师军医大学/中国科学院/中国科学院大学/上海科技大学究诘东谈主员在泰斗期刊《Cell Reports Medicine》上发表了题为”Metabolic classification suggests the GLUT1/ALDOB/G6PD axis as a therapeutic target in chemotherapy-resistant pancreatic cancer”的究诘论文，该究诘描述了PDAC类器官的代谢组学特征，并将其分为葡萄糖-PDAC(高糖代谢水平)和-PDAC(高脂代谢水平)。葡萄糖型PDAC较脂类PDAC对化疗更耐药，且葡萄糖型PDAC患者预后更差。详细分析发现GLUT1/醛固酮酶B (ALDOB)/葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)轴通过重塑糖代谢辅导葡萄糖- PDAC的化疗顽抗。GLUT1高抒发和ALDOB低抒发的葡萄糖- PDAC中糖酵解通量、G6PD活性和嘧啶生物合成加多，这些表型不错通过阻碍GLUT1抒发或加多ALDOB抒发来逆转。药理阻碍GLUT1或G6PD可增强葡萄糖- PDAC的化疗响应。本究诘发现揭示了与化疗明锐性各别干系的潜在代谢异质性，并通过化疗合资GLUT1/ALDOB/G6PD轴阻碍剂为化疗耐药的葡萄糖-PDAC患者提供了有长进的药物调治政策。
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https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101162
究诘布景
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胰腺导管腺癌(PDAC)是最致命的恶性肿瘤之一，5年生计率仅为11%。化疗不错显贵蔓延PDAC患者的生计期，但由于耐药机制复杂且不解确，PDAC患者的化疗应对率仍然较低。尽管好多究诘齐合资在基于基因组和转录组标签的PDAC分类上，当今界说的PDAC标签不成领导化疗明锐性或领导调治决策。代谢重编程被合计是一种新兴的调治耐药机制，为癌症调治提供了契机。但是，由于丰富的间质细胞的存在，很少有究诘筹议PDAC的代谢失妥洽异质性，使精准拿获肿瘤特异性代谢信息变得珍视。因此，系统地描述PDAC的代谢和基因组特征可能揭示化疗明锐性的潜在分子细节，并有助于诞生留神或逆滚动疗耐药的靶向调治。
由于代谢蜕变是癌症的标记之一，因此东谈主们对代谢(相配是葡萄糖代谢)与PDAC肇始、进展和调治顽抗之间的关系越来越感兴趣兴趣。先前的究诘在PDAC细胞系中进行，这些细胞系在糖酵解、脂肪生成和氧化复原阶梯中具有不同的代谢物水平，这些代谢物对多种代谢阻碍剂进展出不同的明锐性。此外，在单个PDAC肿瘤内的代谢异质性已被笃定与OXPHOS阻碍剂的调治耐药关联。凭据糖酵解和胆固醇生成基因的中位规范化抒发，究诘东谈主员笃定了4种代谢抒发亚型，况兼糖酵解肿瘤与中位生计期最短干系。这些究诘强调了需要表征代谢特征，皇冠客服并笃定PDAC细胞生计和化疗耐药的枢纽通路，这可能为调治提供了一个窗口。
究诘经由及发现
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诚然化疗显贵蔓延了PDAC患者的生计期，但PDAC的化疗应对率仍然较低。进犯需要一种有用的分类政策，将患者分为明锐组和耐药组。基于代谢组学特征，究诘东谈主员将PDAC患者分为葡萄糖-PDAC组和脂质体-PDAC组，笃定葡萄糖-PDAC为化疗耐药组，并诞生了一种潜在的药物政策，包括阻碍GLUT1/ALDOB/G6PD轴以增强葡萄糖-PDAC的化疗明锐性。
究诘东谈主员通过分析患者开首的PDAC类器官，告成笃定了代谢亚型，并将其分为葡萄糖-PDAC和脂质体-PDAC。Glucomet-PDAC类器官通过重塑糖代谢对化疗产生顽抗。关键的是，葡萄糖- PDAC基因抒发标签GLUT1/ALDOB不错有用地辩别出总生计期最佳和最差的患者。本究诘提供了一个代谢重编程当作PDAC化疗耐药机制的例子，并笃定了展望化疗响应的标记物。
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究诘效果标明单独的hENT1抒发可能不及以展望GEM的明锐性。糖酵解通量加多已被笃定为胰腺癌对GEM耐药的多数机制。HIF -1α介导的代谢重编程普及了脱氧胞苷三磷酸(dCTP)的内在水平。在本究诘中，究诘东谈主员通过GLUT1/ALDOB/G6PD轴来重塑葡萄糖- pdac的葡萄糖代谢，从而揭示了其耐药机制。在葡萄糖- pdac中下调ALDOB可销毁对G6PD和氧化性PPP的阻碍，从而加多PPP通量以得志生物能量和生物合成需求。这一新的代谢重定向政策使葡萄糖- PDAC类器官简略扩大细胞内的嘧啶池，进而通过分子竞争使化疗无效。一致的是，靶向GLUT1/ALDOB/G6PD轴的疗法唯有与作用于DNA合成的化疗药物合资使用时才有用。
ug环球直营网癌细胞内的葡萄糖代谢重编程是得志合成代谢需求所必需的，为调治提供了靶点。靶向阻碍GLUT1/ALDOB/G6PD轴合资化疗可显贵普及葡萄糖- PDAC的调治应对。GLUT1对葡萄糖具有高亲和力，在好多癌症中过抒发。本究诘和既往究诘标明，GLUT1的高抒发与胰腺癌细胞的化疗耐药干系。一些阻碍GLUT1的小分子已被证实注解在体外选用性地杀死癌细胞。本究诘中，GLUT1的基因敲低或GLUT1活性的化学阻碍在体外和体内齐阻碍了细胞活力和肿瘤进展。但是，GLUT1在不同类型的平方哺乳动物细胞中的等闲抒发可能窒碍了这些阻碍剂的临床期骗。G6PD和PPP在多种肿瘤中的作用日益被意志，且G6PD抒发上调与不良预后干系。G6PD阻碍显贵加多了葡萄糖-PDAC对化疗的调治响应。因此，临床级G6PD阻碍剂可能有改善PDAC调治应对的后劲。
GLUT1/ALDOB/G6PD轴参与耐药
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总之，本究诘提供了一种基于代谢特征的新的PDAC分类政策，并证明了GLUT1/ALDOB/G6PD轴通过重塑葡萄糖-PDAC的葡萄糖代谢辅导化疗耐药。这些效果为改日针对GLUT1/ALDOB/G6PD轴的药物诞生和临床巡逻提供了强有劲的表面基础，以克服代谢重编程脱手的化疗耐药。
参考费力：
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101162
注：本文旨在先容医学究诘进展，不成当作调治决策参考。如需赢得健康领导，请至正规病院就诊。
